《国产抗新冠病毒口服药物浅析》分为上下两部分：
上期为第一部分，主要介绍新冠病毒感染机制及热门靶点药物
上期请点击：药渡咨询吴夏团队，公众号：药渡咨询抗新冠病毒RdRp和3CLpro抑制剂全面解析（上）
本期为第二部分，将对国产小分子抗新冠病毒药物针对用法用量、疗效、不良反应和用药禁忌等维度进行对比分析。
03 国产小分子抗新冠病毒口服药对比
概述
氢溴酸氘瑞米德韦（以下简称“民得维”）、先诺特韦/利托那韦（以下简称“先诺欣”）、来瑞特韦（以下简称“乐睿灵”）均为 2023 年批准上市的抗新冠病毒感染针对性治疗药物。目前，以上药物均可通过美团、京东等电商平台的新冠药物问诊平台以及互联网医院等渠道凭医生处方购买，为患者居家自行治疗提供了极大便利。
考虑到以上 3 种药物均为疫情防控政策调整至“乙类乙管”后上市的口服药物，契合了人们的购药需求，且上市时间接近，患者购药时可能难于选择，故本文对以上小分子药在用法用量、疗效、不良反应和用药禁忌等方面做出对比，以期为患者购药提供一定参考，同时避免药物滥用、误用。
表3 国产小分子抗新冠病毒药物对比
数据来源：各药品说明书，药渡咨询团队整理
用法用量
服用时间方面，3 种药物均需要出现症状后尽快服用，民得维和先诺欣需在出现症状后 3 天内服用，乐睿灵对服用时间要求更高，需在 2 天内服用。
服用方法方面，3 种药物均为口服。先诺欣的服用方法需加特别注意，首先，先诺欣需空腹服用；其次，先诺欣为先诺特韦片与利托那韦片的组合包装，服药时二者必须同时服用，否则可能影响治疗效果。
推荐剂量方面，3 种药物均要求在推荐剂量下连续服药 5 天，民得维和乐睿灵服药超过 5 天的安全性和有效性尚不明确。
主要疗效指标
以上 3 种药物临床试验的主要疗效指标均为目标症状至持续临床恢复中位时间，其中“目标症状至持续临床恢复”定义为受试者的11种目标新冠病毒感染症状评分均为 0 且持续 2 或 3 天（民得维和先诺欣为 2 天，乐睿灵为 3 天）。
mITT/ITT集全人群中，按规定剂量服用民得维后目标症状至持续临床恢复中位时间对比安慰剂的差值最大，为 2 天；其次为先诺欣，为 1.5 天；乐睿灵为 0.8 天。高风险人群亚组中，民得维、先诺欣、乐睿灵上述差值分别为 2.1 天、2.4 天、1.1 天；非高风险人群亚组中，民得维和先诺欣的上述差值分别为 1.8 天、0.5 天，乐睿灵说明书中未披露此组别数据。乐睿灵说明书另披露了基线病毒载量较高的亚组数据，临床试验数据显示在本组别乐睿灵与安慰剂的上述差值为 2.2 天。
综上，民得维在mITT/ITT集全人群、非高风险人群亚组中主要疗效指标均为最优：在mITT/ITT集全人群中疗效领先先诺欣 0.5 天、乐睿灵 1.2 天；在非高风险人群亚组中疗效领先先诺欣 1.3 天。在高风险人群亚组中，疗效仅落后最优的先诺欣 0.3 天。先诺欣在高风险人群亚组中疗效最佳。乐睿灵在mITT/ITT集全人群和高风险人群亚组中的疗效在 3种药物中均相对最差；但其在基线病毒载量较高的亚组的疗效数据远优于其在其他组别的数据。
次要疗效指标
次要疗效指标涉及病毒学载量和病毒转阴时间。
病毒学载量方面，先诺欣和乐睿灵实验组和安慰剂组病毒载量较基线变化的差异分别于第 5 天和第 4 天达到最大，差异分别为 -1.43log10 拷贝/mL、-0.82 log10 拷贝/mL。综合评价，先诺欣针对降低病毒载量的疗效更大。民得维的病毒学指标优于安慰剂，具体数字未披露。
病毒转阴时间方面，先诺欣的中位核酸转阴时间比安慰剂快 2.2 天；乐睿灵的试验组病毒转阴时间及不同时间点病毒转阴的受试者比例均优于安慰剂组，具体数字未披露；民得维未披露病毒转阴时间数据。
不良反应
先诺欣常见的不良反应包括窦性心动过缓、中性粒细胞降低、血脂异常等；偶见血肌酸磷酸激酶升高、血小板计数降低、高尿酸血症等。乐睿灵对比安慰剂显著的不良反应包括高尿酸血症、尿路感染、血压升高、肝功能异常。民得维对比安慰剂显著的不良反应包括高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、肝功能异常等。针对上述不良反应，患者应遵医嘱服药。
药物相互作用/用药禁忌
先诺欣和乐睿灵均不能与经CYP3A代谢的药物联用，否则会升高后者的血药浓度，出现不良反应甚至危及生命；二者不得与CYP3A诱导剂或抑制剂联用，后者会改变小分子药的血药浓度，继而影响药效、出现病毒耐药情况以及加重小分子药的不良反应。民得维尚未开展药物相互作用的临床研究。
先诺欣说明书中列出的禁止与其联用的药物如下。
表4 禁止与先诺欣联用的药物
数据来源：先诺欣说明书，药渡咨询团队整理
上表所列药物禁止与先诺欣联用，主要原因为联用后上述药物的血药浓度增高，导致上述药物所致的不良反应增加。
较常见的与先诺欣配伍禁忌的药物包括常用的抗心律失常药和镇静/催眠药以及部分抗精神病药/精神安定药。患有心律失常、睡眠障碍和精神类疾病并正在服用或最近停用上表所列药物的人群禁止服用先诺欣。
此外，一些血脂调节剂，抗组胺药，镇痛剂等药物也与先诺欣存在配伍禁忌。
总结
疗效方面，临床研究数据显示民得维对一般人群和非高风险人群的疗效最佳；先诺欣在高风险人群亚组中疗效最佳。患者可根据自身实际情况择优选择药物。
不良反应方面，三种药物都有不同程度的不良反应，尤其是高尿酸血症、血脂异常等不良反应较为常见。此外应注意，先诺欣的常见不良反应包括窦性心律过缓。
用药禁忌方面，先诺欣和乐睿灵均不能与经CYP3A代谢的药物联用，否则会引起不同程度的不良反应，严重甚至危及生命。常见的经CYP3A代谢的药物包括胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁等抗心律失常药，氯拉卓酸、地西泮、舒乐安定、氟西泮、口服咪达唑仑和三唑仑等镇静催眠药，洛伐他汀、辛伐他汀等血脂调节剂以及部分镇痛剂、PED5抑制剂、抗组胺药等。正在服用或最近停用经CYP3A代谢的药物的患者均不能立即开始服用先诺欣或乐睿灵进行治疗。民得维尚未开展药物相互作用的临床研究。
结语
综上，对比三款国产口服药物，国内批准用药人群均为轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者，和辉瑞的Paxlovid相似。值得注意的是，某些国产药物如民得维已在国外获批用于中重度感染人群。
疗效方面，NEJM于2022年12月在线发表的关于 VV116（民得维）的临床 III 期研究表明，VV116 在持续临床恢复时间方面不劣于 Paxlovid，且出现的不良反应更少。
价格方面，阿里健康互联网医院新冠药物问诊平台数据显示，国产小分子药民得维、先诺欣、乐睿灵的价格均在620~725元/盒，而辉瑞的Paxlovid的价格近2000元/盒。
国产抗新冠病毒口服药因疗效优异、价格适中、购买方便等优势，可以作为进口抗新冠病毒口服药的良好替代，在“乙类乙管”疫情防控政策下，为我国患者居家隔离治疗提供了巨大便利。
需要格外注意的是，针对各药物的不良反应和用药禁忌，患者应严格遵医嘱服药；同时应密切监测身体状况，若症状加重需及时到医疗机构就诊。
作者：牛鉴芝
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